Kanazawa-Universitätsforschung: Hochgeschwindigkeits-AFM-Bildgebung zeigt, wie Gehirnenzym dodekamere Ringstruktur bildet

KANAZAWA, Japan, 26.12.2025 /PRNewswire/ — Wissenschaftler am Nano Life Science Institute (WPI-NanoLSI) der Kanazawa University haben Echtzeitbilder aufgenommen, die zeigen, wie sich ein Schlüsselenzym des Gehirns organisiert, um die Gedächtnisbildung zu unterstützen. Ihre in Nature Communications veröffentlichte Studie zeigt, dass das Enzym CaMKII gemischte α/β-Untereinheitsstrukturen bildet, deren Interaktionen lernbezogene Signale in Neuronen stabilisieren.

Ein molekularer Schalter für das Lernen

Eines der wichtigsten Enzyme des Gehirns für Lernen und Gedächtnis ist die Ca²⁺/Calmodulin-abhängige Proteinkinase II (CaMKII). Dieses Enzym wirkt wie ein molekularer Schalter, der Signale ein- und ausschaltet, um Nervenzellen dabei zu helfen, ihre Verbindungen zu stärken — ein Prozess, der als synaptische Plastizität bekannt ist.

Wenn wir lernen, werden die Verbindungen zwischen Neuronen, die sogenannten Synapsen, verstärkt. CaMKII treibt diese Veränderung an, indem es Moleküle innerhalb dieser Synapsen reorganisiert und aktiviert.

CaMKII besteht aus 12 Proteinuntereinheiten, die in einem Ring angeordnet sind. Zwei Arten von Untereinheiten — α (Alpha) und β (Beta) — werden in unterschiedlichen Mengen in verschiedenen Regionen des Gehirns gemischt. Wissenschaftler vermuten seit langem, dass das genaue Gleichgewicht zwischen diesen beiden Formen für die Gedächtnisbildung wichtig ist, aber bis jetzt hatte niemand tatsächlich gesehen, wie sich die α- und β-Untereinheiten in der Struktur des Enzyms verbinden und zusammen funktionieren.

Moleküle in Bewegung filmen

Mithilfe der Hochgeschwindigkeits-Rasterkraftmikroskopie (HS-AFM) filmte das Team der Kanazawa University unter der Leitung von Mikihiro Shibata die dynamischen Bewegungen von CaMKII auf Einzelmolekülebene. Die Bilder zeigten, dass sich α- und β-Untereinheiten innerhalb des 12-Einheiten-Rings in einem Verhältnis von 3:1 mischen, was der natürlichen Zusammensetzung im Vorderhirn von Säugetieren entspricht.

Die Forscher fanden auch heraus, dass sich β-Untereinheiten bevorzugt nebeneinander positionierten, mit einer 83%igen Wahrscheinlichkeit der Nachbarschaft, und kleine Cluster innerhalb der Ringstruktur des Enzyms bildeten.

Stabiles molekulares Gedächtnis

Wenn das Enzym durch Calcium und Calmodulin aktiviert wurde — Signale, die mit neuronaler Aktivität verbunden sind — bildeten diese benachbarten β-Untereinheiten stabile „Kinasedomänenkomplexe", die über längere Zeiträume bestehen blieben.

Diese Struktur reduzierte die katalytische Gesamtaktivität des Enzyms, behielt aber eine offene Oberfläche bei, die weiterhin mit anderen Proteinen interagieren konnte, sodass gedächtnisbezogene Signalübertragung auch nach dem Abklingen des anfänglichen Calciumsignals fortbestehen konnte.

„Unsere Hochgeschwindigkeits-AFM-Filme zeigen, wie sich CaMKII auf molekularer Ebene reorganisiert, um Gedächtnissignale zu stabilisieren", sagt Shibata. „Die β-Untereinheiten wirken wie Anker, die das Enzym in einer aktiven, gedächtnisunterstützenden Konfiguration halten."

Experimenteller Ansatz

• Die Forscher kombinierten fortschrittliche strukturelle und biochemische Techniken, um den Mechanismus aufzudecken:
• Hochgeschwindigkeits-AFM: Erfasste Echtzeitbewegungen der CaMKII-Untereinheiten mit Nanometerauflösung.
• Biochemische Assays: Quantifizierten Enzymaktivierung und Dephosphorylierung unter verschiedenen Bedingungen.
• AlphaFold3-Modellierung: Sagte die Form und Interaktionen von β-Untereinheitsdimeren voraus, die sich während der Aktivierung bilden. 
• Diese integrierten Ansätze zeigten, wie CaMKIIβ-Untereinheiten den aktiven Zustand stabilisieren und dazu beitragen, das strukturelle Gedächtnis aufrechtzuerhalten, das der Langzeitpotenzierung (LTP) zugrunde liegt — der zellulären Grundlage des Lernens.

Auswirkungen und nächste Schritte

Die Ergebnisse bieten neue Einblicke in die molekulare Architektur des Gedächtnisses und eröffnen Möglichkeiten zur Untersuchung, wie Mutationen oder Ungleichgewichte der Untereinheiten in CaMKII zu neurologischen und psychiatrischen Störungen beitragen.

Das Team plant, seine HS-AFM-Studien zu erweitern, um zu beobachten, wie CaMKII mit Aktinfilamenten und synaptischen Rezeptoren wie NMDAR interagiert, die die Aktivität des Enzyms mit Veränderungen der neuronalen Form und Konnektivität verbinden.

Glossar

• CaMKII: Ca²⁺/Calmodulin-abhängige Proteinkinase II, ein Schlüsselenzym des Gehirns, das an Lernen und Gedächtnis beteiligt ist.
• HS-AFM: Hochgeschwindigkeits-Rasterkraftmikroskopie, eine leistungsstarke Bildgebungsmethode zur Beobachtung molekularer Bewegungen in Echtzeit.
• Untereinheit: Ein einzelnes Proteinmolekül, das Teil eines größeren Komplexes ist.
• Phosphorylierung: Eine chemische Modifikation, die Enzyme ein- oder ausschaltet.
• Heterooligomer: Ein molekularer Komplex, der aus zwei oder mehr verschiedenen Arten von Untereinheiten besteht.

Referenz

Keisuke Matsushima, Takashi Sumikama, Taisei Suzuki, Mizuho Ito, Yutaro Nagasawa, Ayumi Sumino, Holger Flechsig, Tomoki Ogoshi, Kenichi Umeda, Noriyuki Kodera, Hideji Murakoshi, und Mikihiro Shibata. „Structural dynamics of mixed-subunit CaMKIIα/β heterododecamers filmed by high-speed AFM."

Nature Communications 16, 10603 (2025).

DOI: 10.1038/s41467-025-66527-9

URL: https://www.nature.com/articles/s41467-025-66527-9 

Finanzierung

Diese Arbeit wurde unterstützt durch die World Premier International Research Center Initiative (WPI), Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology (MEXT), Japan, JSPS KAKENHI (JP24K21942, JP25H00972, JP22H04926 Advanced Bioimaging Support (ABiS) , JP23H0424, JP24H01298), sowie durch Zuschüsse der Mochida Memorial Foundation for Medical and Pharmaceutical Research, Uehara Memorial Foundation, Naito Foundation, JST CREST (JPMJCR1762 an N.K. und H.F.), JST SPRING (JPMJSP2135), und JST ERATO (JPMJER2403).

Kontakt

Kimie Nishimura (Ms.)
Project Planning and Outreach, NanoLSI Administration Office
Nano Life Science Institute, Kanazawa University
Kakuma-machi, Kanazawa 920-1192, Japan
E-Mail: nanolsi-office@adm.kanazawa-u.ac.jp 

Nano Life Science Institute (WPI-NanoLSI), Kanazawa University

Verständnis von Mechanismen von Lebensphänomenen im Nanobereich durch Erforschung „unerforschter Nano-Bereiche". Zellen sind die Grundeinheiten des Lebens. Am NanoLSI entwickeln Forscher Nanosondentechnologien, die direkte Bildgebung, Analyse und Manipulation von Biomolekülen wie Proteinen und Nukleinsäuren in lebenden Zellen ermöglichen. Durch die Visualisierung dieser Prozesse auf der Nanoskala versucht das Institut, grundlegende Prinzipien von Leben und Krankheit aufzudecken.

https://nanolsi.kanazawa-u.ac.jp/en/ 

Über die World Premier International Research Center Initiative (WPI)

Das WPI-Programm wurde 2007 vom japanischen Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology (MEXT) ins Leben gerufen, um Weltklasse-Forschungszentren mit herausragenden Forschungsumgebungen zu fördern. WPI-Zentren genießen ein hohes Maß an Autonomie, was innovatives Management und globale Zusammenarbeit ermöglicht. Das Programm wird von der Japan Society for the Promotion of Science (JSPS) verwaltet.

WPI News Portal: https://www.eurekalert.org/newsportal/WPI

Haupt-WPI-Programmseite: www.jsps.go.jp/english/e-toplevel

Über die Kanazawa University

Die 1862 in der Präfektur Ishikawa gegründete Kanazawa University ist eine der führenden umfassenden nationalen Universitäten Japans mit einer über 160-jährigen Geschichte. Mit Standorten in Kakuma und Takaramachi–Tsuruma vertritt die Universität ihr Leitprinzip, „eine Forschungsuniversität zu sein, die sich der Bildung widmet und gleichzeitig ihre Türen für die lokale und globale Gesellschaft öffnet".

Die Kanazawa University ist international für ihre Forschungsinstitute anerkannt, darunter das Nano Life Science Institute (WPI-NanoLSI) und das Cancer Research Institute, und fördert interdisziplinäre Forschung und globale Zusammenarbeit, um Fortschritte in den Bereichen Gesundheit, Nachhaltigkeit und Kultur voranzutreiben.

http://www.kanazawa-u.ac.jp/en/

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